1994年，何润东客串电影《梁祝》，饰演亭望春正式出道。2000年，参演电视剧《奇迹》，饰演赵成真；同年由其参演的电影《暗斗》和《月亮的秘密》上映。2001年，参演电视剧《风云雄霸天下》，饰演步惊云，同年在电视剧《十八罗汉》中饰演惠海；参演青春偶像剧《雪地里的星星》，饰演Peter；参演电视剧《玉观音》，饰演毛杰；参演古装剧《四大名捕斗将军》，饰演追命。2003年，参演古装剧《荆轲传奇》，饰演高渐离；参演青春偶像剧《一米阳光》，饰演金正武；参演偶像剧《情定爱琴海》中饰演黎耀翔，2004年，参演电视剧《夜半歌声》，饰演宋丹萍；参演历史剧《中华英雄》，饰演华英雄，参演古装历史剧《秦王李世民》，饰演李世民；参演电视剧《风云2》，饰演步惊云。2005年，参演青春偶像剧《巴黎童话》，饰演齐翔；参演偶像剧《白屋之恋》，饰演尹童；参演电视剧《乒乓》，饰演凌云；参演古装武侠剧《断肠剑》，饰演南宫进；参演电视剧《后天美女》，饰演卢医生。
2006年，参演电视剧《精武飞鸿》，饰演翟枫；参演古装历史剧《少年杨家将》，饰演杨四郎；参演古装言情剧《梁山伯与祝英台》，饰演梁山伯。2007年，参演电视剧《上海潮》，饰演曹飞，2008年，参演古装历史剧《三国》，饰演吕布。2009年，参演青春偶像剧《泡沫之夏》，饰演欧辰。2010年，参演电视剧《星愿同行》，饰演尹可为；参演电视剧《无懈可击之美女如云》，饰演卓原。
2012年，参演青春偶像剧《璀璨人生》，饰演章赫凡；参演电视剧《姐姐立正向前走》，饰演欧阳城；参演古装历史剧《楚汉传奇》，饰演项羽；参演《小时代》，饰演宫洺。2013年，参演电视剧《乐俊凯》，饰演乐俊凯。2015年参演电视剧《美丽的秘密》、《马上天下》。12月21日主演的电视剧《美丽的秘密》在湖南卫视金鹰独播剧场播出。
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