吳鎮宇出身於第11期無線電視藝員訓練班（1982年），併成為該台男藝員，當年同期畢業的還有梁朝偉、周星馳、李子雄、歐陽震華等人。在出道首幾年，他都只是於無線電視的連續劇裏擔任跑龍套的小角色。直到1980年代中開始，演出才開始增多。自1985年開始，吳鎮宇經常參演大量無線劇集，以飾演反派角色為主，如《生命之旅》的杜朗賢，《蓋世豪俠》的段玉樓更是其中的代表作。後來他逐步脱離反派角色的定型。1992年結束了與無線的8年合約，吳鎮宇決定徹底投身電影圈。吳鎮宇是於1986年憑演出《靚妹仔3之午夜麗人》而進入電影圈。在電影圈早期，吳鎮宇幾乎都只能出演一些小角色。1992年飾演《絕代雙驕》的頭號反角江玉郎。1993年客串周星馳的《唐伯虎點秋香》中的四大才子之一文徵明。1996年吳鎮宇參演了由鄭伊健、陳小春主演的《古惑仔之人在江湖》，他打破常規性的黑社會凶神惡煞的套演方式，把一個心理極度瘋狂歇斯底里神經質的形象融合到這個反派身上。1997年出演《難兄難弟》飾演老實、敦厚的謝源老實、敦厚。1997年先後與劉青雲拍擋，主演了杜琪峯導演的《一個字頭的誕生》以及電影《高度戒備》。並且《一個字頭的誕生》這部電影，獲得了1998年電影金紫荊獎最佳男配角獎。
1998年與吳君如、方中信等合作電視劇《古惑仔》，飾演黑幫角色靚坤。1998年執導自己的第一部作品《9413》。1999年主演葉偉信導演的《爆裂刑警》。同年主演杜琪峯導演的《槍火》。2000年憑藉《公元2000》裏一個出場了10分鐘的在客串演員表的配角，他拿下了當年香港金像獎的最佳男配角獎和金紫荊獎最佳男配角獎。同年繼續跟葉偉信導演合作，和吳君如主演了《朱麗葉與梁山伯》。2001年在第七屆香港電影評論學會大獎頒獎禮上獲得最佳男演員獎。2002年吳鎮宇憑藉《朱麗葉與梁山伯》獲第二十屆香港電影金像獎最佳主角提名。2003年重回無線，接拍台慶劇《衝上雲霄》。2003年吳鎮宇憑藉《無間道Ⅱ》倪永孝的角色，被第二十三屆香港電影金像獎最佳男主角提名。2005年的《神經俠侶》裏飾演善良、固執但沒有攻擊性的精神病患者。
2006年主演電影《卧虎》，飾演一個個性衝動，嗜血殘暴的黑道反派角色，並憑此角色獲得第43屆金馬獎最佳男主角提名。2010年出演的電影《西風烈》中吳鎮宇飾演殺手。2012年3月1日《瘋狂的蠢賊》首映，吳鎮宇親赴北京四家影院宣傳造勢。2012年與周潤發合作，出演《大上海》中茅載一角。2014年主演的電影《京城81號》中分飾兩角。同年吳鎮宇攜子參加湖南衞視綜藝節目《爸爸去哪兒2》。節目開播後，吳鎮宇一直佔據“人氣爸排行榜”第一的位置。2016年5月6日，主演的電影《判我有罪》上映。
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